La Commission (CNE2) est composée de quatorze membres nommés pour six ans pour un mandat renouvelable une fois et d’experts invités. Les membres sont choisis sur propositions de l’Académie des sciences, de l’Académie des sciences morales et politiques et de l’Office parlementaire des choix scientifiques et technologiques. La composition de la Commission est renouvelée par moitié tous les trois ans. Son Président est élu par les membres de celle-ci lors de chaque renouvellement triennal. Frédéric Launeau a été désigné Secrétaire général et conseiller scientifique de la CNE2 le 1er avril 2025.
Installée en 2007 par décret (cf. décret du 5 avril 2007), elle a ensuite été renouvelée quatre fois (par moitié) par décrets en date du 20 juillet 2010, 4 décembre 2013, 28 Octobre 2016, 14 février 2020 et 16 mars 2023.